През 1977 г. тя се премества в Ню Йорк, където участва в различни музикални групи и проекти, но това продължава само 5 години, докато се запознае с Марк Каминс – продуцентът на първия и втория й сингъл “Everybody” и “Physical Attraction”. През 1983 г. тя записва песента “Holiday”, отново продуцирана от Камнис. В края на 1984 г. Мадона издава втория си албум – “Like a Virgin”. Следващата година Мадона получава световна известност, продавайки милиони плочи и видеоклипове, а след записването на песента “Material Girl” певицата реализира първото си турне.
Десет години по-късно Мадона работи над ролята на Евита Перон във филм-адаптация на мюзикъла на Андрю Лойд Уебър “Евита”. Когато филмът е завършен, Мадона обявява, че е бременна и през 1996 г. ражда дъщеря си Лурдес. За ролята си на Евита Перон Мадона получава “Златен глобус за най-добра актриса”, а саундтракът към филма “Евита” става поредният хит. През 1998 г. тя записва и издава албума “Ray of light”, силно повлиян от електронната музика, техното и хип-хопа – символите на музикалната култура от края на 90-те години на XX в. През 2000 г. издава албума си “Music” и същата година ражда второто си дете – синът си Роко, от брака с Гай Ричи.